LXR的突变在西方饮食个体中，α型导致肝脏胆固醇积聚、肝炎及纤维化，突显了受体在维持肝脏健康中的重要性。
研究发现，突变的LXRα使肝脏胆固醇水平升高，胆固醇结晶积累，导致严重的肝炎和纤维化，同时甘油三酯水平降低，但未出现脂肪变性。这表明LXRα在保护肝脏健康方面的作用。
背景
LXR，尤其是肝细胞中的LXRα受体，通过调节胆固醇的合成、摄取和排泄，在胆固醇稳态中发挥着关键作用。LXRα的激活还会诱导肝脏脂肪生成，增加肝脏和血清中的甘油三酯。尽管早期研究旨在利用LXR激动剂增强逆向胆固醇转运以对抗动脉粥样硬化，但将胆固醇的益处与有害脂质积累分开仍然是一个挑战，阻碍了这一方法的进展。
目前，研究者们开始关注使用LXR抑制剂来减少甘油三酯的积累，并治疗与代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）。尽管在啮齿动物模型中，LXR逆激动剂显示出减少炎症、脂肪变性和纤维化的潜力，但人们仍然担心肝脏胆固醇升高与炎症和纤维化之间的关系。胆固醇调节紊乱的小鼠模型显示出肝损伤，高膳食胆固醇与高脂饮食共同作用会加剧肝纤维化。
人类遗传学可能通过验证LXR作为治疗靶点并预测潜在副作用来指导药物开发。当前的研究旨在平衡抑制脂肪生成的益处与治疗MASLD时胆固醇积累的风险。
本研究中，研究人员探讨了LXRα（主要的肝脏亚型）破坏性突变对人类心脏代谢健康的影响。
关于这项研究
该研究旨在通过实验和统计方法对LXRα基因（NR1H3）配体结合域的罕见变异进行分类。研究人员分析了来自英国生物银行的454756名参与者的外显子组数据，重点关注等位基因频率小于0.001的错义变异和特定分数。由于其潜在的显性负性（DN）效应，C端的一些蛋白质截断变异体也被纳入研究。
通过转激活和酵母双杂交实验评估变异的功能。采用基于荧光素酶的检测方法测定野生型和突变型LXRα配体诱导的转录活性。统计分析包括双向方差分析和混合效应模型，以评估功能丧失（LOF）、功能获得（GOF）和DN突变。
小鼠模型，包括LXRα敲除和LXRα W441R突变体，用于进一步评估这些突变体在正常和西方饮食条件下的生理影响。该研究还包括核糖核酸测序（RNA-seq）和Western blot分析，以研究观察到的表型的分子机制。
结果与讨论
在LXRα中共鉴定出23个DN相关突变、20个LOF突变和4个GOF突变。DN突变比LOF突变更为罕见，且影响较小。LOF突变携带者表现出血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、载脂蛋白A1水平和肝酶水平升高，趋势与DN突变相似。
破坏性的LXRα变异与HDL胆固醇升高、甘油三酯降低和肝酶水平升高相关，证实了LXRα的致脂作用的丧失。分析表明HDL颗粒组成的变化和极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯含量的降低，与LXRα在肝脏中的作用一致。
携带者丙氨酸转氨酶（ALT）显著升高的风险增加32%，但由于酒精相关肝病的样本量小，需谨慎对待。多基因风险评分与肝脏脂肪和ALT水平相关，但与LXRα携带者状态不相互作用，表明破坏性变异的影响与肝脏脂肪易感性无关。
此外，低脂饮食下的LXRα W441R小鼠显示出血清肝酶水平的适度增加和甘油三酯的降低。然而，当暴露于西方饮食时，小鼠的肝酶和胆固醇水平显著升高，尽管甘油三酯水平受到抑制。组织学分析显示黄色肉芽肿性炎症，脂质过氧化增加，肝脏纤维化。
总体而言，LXRα W441R变异被发现导致肝毒性，以肝脏炎症和胆固醇积累为特征，突显了该变异对肝功能的有害影响。
结论
总之，该研究表明LXRα突变通过升高肝细胞中的胆固醇水平而具有肝毒性，强调了适当的胆固醇感知对肝脏健康的重要性。
这些发现引发了对使用LXR拮抗剂潜在风险的关注，LXR拮抗剂正在开发中，用于治疗MASLD和血脂异常。尽管受限于英国生物库中肝病病例数量少和罕见的LXRα突变，但在突变携带者中观察到酒精相关肝病的风险增加。
然而，需要进一步的大规模研究来评估LXRα单倍体功能不全对肝脏疾病（包括肝硬化风险）的更广泛影响。
本文来自作者[寄瑶]投稿，不代表qgxnj号立场，如若转载，请注明出处：https://www.qgxnj.cn/cshi/202508-1667.html
评论列表（4条）
我是qgxnj号的签约作者“寄瑶”！
希望本篇文章《肝受体突变与肝功能损害、胆固醇积聚及肝炎的关联》能对你有所帮助！
本站[qgxnj号]内容主要涵盖：国足,欧洲杯,世界杯,篮球,欧冠,亚冠,英超,足球,综合体育
本文概览： LXR的突变在西方饮食个体中，α型导致肝脏胆固醇积聚、肝炎及纤维化，突显了受体在维持肝脏健康中的重要性。 研究发现，突变的LXRα使肝...